Итоги длительного научного поиска, представленные в монографии, могут быть кратко сформулированы следующим образом:

1. Открыто явление трансформации микобактерий туберкулеза и организме инфицированных людей в L-формы микобактерий туберкулеза, способные длительно персистировать в ОТИ практически здоровых в отношении туберкулеза людей.

2. Установлено явление трансформации микобактерий BCG в организме вакцинированных детей в L-формы, способные длительно срепетировать в организме вакцинированных и вызывать реакции, присущие вакцине, а при различных неблагоприятных для макроорганизма условиях — и хронические (кальцинирующиеся) казеозные послевакцинные лимфадениты.

3. Доказана видоизменяемость ответных тканевых реакций в ОТИ инфицированных взрослых людей и в вакцинных комплексах детей в связи с изменчивостью персистирующего возбудителя (установлена закономерность естественного патоморфоза малого туберкулезного воспаления при скрыто протекающей туберкулезной инфекции).

4. Показано, что естественный патоморфоз ответных туберкулезных реакций протекает по неспецифическому пути, а степень иеспецифических изменений зависит от глубины изменчивости персистирующего в организме возбудителя, стекающего вирулентность, сохраняющего собственную специфическую патогенность и приобретающего способность вызывать неспецифические тканевые реакции у здоровых лиц-носителей ОТИ и у вакцинированных детей.

5. Уточнено положение о том, что противотуберкулезная резистентность организма при скрытом течении ОТИ у практически здоровых в отношении туберкулеза лиц причинно обусловлена длительным персистированием живого измененного возбудителя, обладающего вакцинным эффектом, и ответными морфологическими реакциями иммунитета в остаточных туберкулезных субстратах и иммунокомпетентных органах; процесс имеет волнообразное течение с 6-месячиыми циклами, с тенденцией уменьшения амплитуды колебаний в поздние сроки; периоды циклов при L-трансформации возбудителя резко укорачиваются.

6. Установлено, что противотуберкулезная резистентность в вакцинированном организме также имеет волнообразное течение (с постепенным укорочением циклов и уменьшением амплитуды колебаний) и этиологически обусловлена микобактериями BCG, длительным персистированием их L-форм и ответными тканевыми реакциями иммунитета в коже и иммунокомпетентных органах.

7. Выявлено, что реактивация ОТИ обусловлена такими основными показателями снижения общей резистентности макроорганизма, как усиление дистрофических изменений в соединительной ткани, повышение проницаемости гистогематических барьеров, торможение трансформации микобактерий туберкулеза в L-формы, задержка стабилизации L-форм и персистирование в ОТИ вирулентных типичных микобактерий туберкулеза, вирулентных измененных бактериальных форм и вирулентных нестабильных L-вариантов, способных к реверсии в исходные микобактерий. При этом доказано, что хронический послевакцинный лимфаденит у детей формируется только в организме с низкой общей резистентностью и этиологически обусловлен длительным вегетированием L-форм микобактерий BCG.

8. Установлено, что ранней фазой реактивации туберкулеза у человека-носителя ОТИ является возникновение неспецифической волнообразно протекающей летучей пневмонии, обусловленной размножением длительно переживающих в организме L-вариаитов п пигментированных форм изменчивости возбудителя.

9. Открыт факт, что L-формы микобактерий туберкулеза, персистирующие в ОТИ здоровых людей, и L-формы BCG, пережинающие в вакцинированном детском организме, имеют значение в развитии таких аллергических осложнений, как неспецифический альвеолит, неспецифический генерализованный васкулит и гломерулонефрит.

10. Высказана гипотеза, что L-формы микобактерий туберкулеза, сохраняющие специфическую патогенность, приобретающие аллергические свойства и высокую способность проникать через гистогематический барьер, играют ведущую роль в развитии гематогенной диссеминации на фоне скрытого течения инфекции.

11. Вскрыты закономерности, позволяющие увидеть многие ранее известные тканевые реакции при туберкулезе с позиций современных достижений микробиологии в области изменчивости возбудителя, которые могут быть использованы в дальнейших исследованиях биологами, патологоанатомами, бактериологами, фтизиатрами и другими специалистами.

Вследствие этого многие заболевания неправильно диагностируются или остаются нераспознанными [Тимаков В. Д., 1969]. Совершенно очевидно, что успешная профилактика и лечение инфекционных заболеваний требуют глубокого знания всех закономерностей возникновения, течения и исхода процесса заболевания с учетом широкой изменчивости возбудителя. С этих позиций особый интерес вызывает учение о микробном персистировании, наиболее разносторонне и последовательно представленное в работах W. McDermott (1958—1970) и его школы.

Сообщения подобного рода позволили высказать гипотезу, что микробы в тканях макроорганизма обладают высокой степенью адаптационной пластичности независимо от их генотипа и что эта пластичность обусловливает их ответную реакцию на лекарственный препарат. Феномен микробного персистирования оказался довольно распространенным явлением. Более того, его наблюдали независимо от того, являлось ли действие применяемого препарата при испытаниях бактериостатическим или бактерицидным.

Поиски возможного объяснения этого явления привели к самым разнообразным гипотезам. Приведем некоторые из них: наличие лекарственной устойчивости генотипического вида; зависимость от применяемой дозы препарата;— наличие в тканях барьера непроницаемости для препарата в виде фиброзных стенок абсцессов или каверн, неваскуляризированных участков и пр. ;, . — возможность антагонистического влияния воспалительного очага на активность антимикробного агента;. . — состояние лекарственной индифферентности [McDermott W., 1958].

В связи с этим возникают вопросы о количественном и качественном проявлении феномена микробного персистирования, о его формах, степени продукции тканевых изменений и выраженности иммунных реакций и т. д. Эти вопросы пока еще мало изучены. Однако проведенные исследования позволяют предположить, что в количественном отношении персистирующая микробная популяция невелика и что, по всей вероятности, присутствие инактивированных – микробов может вызывать измененные реакции ослабленного типа. По этому поводу W. McDermott (1958) писал: «. . . можно сказать, что если подобные изменения (тканевые реакции) и имеют место, то они по натуре своей субтильны, так как у животных-носителей персистирующих микроорганизмов не обнаружено характерных (классических) для стафилококка или туберкулезных микобактерий тканевых изменений».

Особого внимания в этом отношении заслуживают нестабильные и стабильные L-формы бактерий — микроорганизмы, частично утратившие клеточную стенку, но сохранившие способность размножаться и передавать потомству присущие им признаки, и том числе дефектность клеточной стенки [Тимаков В. Д., Каган Г. Я., 1967, 1973; Godzecki С. W., 1968; Mattman L. Н., 1968; и: др.].

Превращение в L-формы — свойство, вероятно, присущее всем микроорганизмам. Способность различных микробов под влиянием антибиотиков и других факторов образовывать in vivo L-формы и близкие к ним варианты, длительное их персистирование в условиях макроорганизма и, главное, способность реверсировать исходные бактериальные виды требуют ревизии наших взглядов на роль разных форм существования возбудителя в инфекционной патологии.

Наблюдения последних лет [Шмелев Н. А.и др., 1972, 1976; Дорожкова И. Р., Земскова 3.С, 1973; McDermott W., 1970] показывают, что подобные формы могут возникать в макроорганизме под влиянием его защитных сил и других еще неизвестных факторов, когда роль антимикробного агента ничтожно мала или практически сводится к нулю. В этих условиях микроб способен достигать в макроорганизме полностью сбалансированного состояния, когда он не пролиферирует, не разрушается, а длительно персистирует в скрытом состоянии, сохраняя потенциальную способность к реверсии в исходный бактериальный вид со всеми вытекающими отсюда последствиями. Говоря иными словами, мы приблизились к давно описанному и известному состоянию, ко торое расценивается как дремлющая и латентная инфекции и является следствием естественного взаимодействия макроорганизма и возбудителя, а не только антимикробной терапии.

Дремлющая, или скрытая, инфекция — это такое состояние, когда присутствие микробов может быть сравнительно легко выявлено и продемонстрировано, но они не вызывают заболевания [Здродовский П. Ф., 1969].

Не останавливаясь на рассмотрении тех естественных адаптационно-защитных механизмов, с помощью которых макроорганизм поддерживает инфекцию в состоянии латенции или в дремлющем состоянии, нам хотелось бы отметить, что до настоящего времени г, учении о дремлющей и латентной инфекции поддерживается мнение, что подобное состояние микроба в организме полностью зависит от его защитных сил. Что же касается самого микроба, то он остается как бы в стороне от этого процесса и о его возможной изменчивости не идет и речь. Более того, считается даже, что в состоянии дремлющей инфекции или в латентном состоянии он находится в организме в точно такой же морфологической форме, какая известна для него при остром процессе. Это не совсем так, и подобное мнение отражает лишь одну сторону обширной и чрезвычайно сложной проблемы.

Уже само определение понятия латентной инфекции таит в себе, на наш взгляд, возможность ошибок и неправильных заключений. Положение о том, что микробный агент присутствует, но его не удается выявить ни одним из существующих методов может означать то, что микробный агент присутствует в какой-то необычной, неизвестной форме и потому остается незамеченным, либо, что существующие эффективные методы на самом деле недостаточно эффективны для выявления именно той формы или состояния микробного агента, в котором он находится при латентной инфекции, либо, наконец, что микробный агент способен динамически изменять свою форму и в момент латенции пребывать в одном состоянии (морфологическом и физиологическом), а в момент обострения (рецидива) инфекции вновь возвращаться в хорошо знакомую форму возбудителя, известную в качестве этиологического агента данного инфекционного заболевания.

Таковы, с нашей точки зрения, три основные возможности, которые следует рассмотреть и отвергнуть с тем, чтобы подтвердить правильность существующего определения латентной инфекции.

Нам представляется нерациональным останавливаться в данном разделе на подробном обосновании этих трех положений. Отметим только, что. все наше исследование и его результаты, изложенные в настоящей работе, являются в какой-то мере подтверждением этих положений и доказательством того, что при латентной инфекции возбудитель не исчезает из организма, а остается в нем. Однако при этом часть микробной популяции изменяет форму существования, особенности метаболизма и степень вирулентности и длительно персистирует в измененной форме, стойко сохраняя способность реверсии в исходный бактериальный вид со всеми присущими ему свойствами.

Р. Кох, будучи убежденным мономорфистом, рассматривал туберкулезную палочку как вид микроба с раз и навсегда зафиксированными и неизменяющимися свойствами. Однако всестороннее изучение возбудителя туберкулеза показало большое многообразие его форм (полиморфизм) и чрезвычайно широкий диапазон изменчивости биологических свойств (плеоморфизм).

Многое из того, что было установлено Кохом, подверглось критическому анализу, некоторые его положения были отвергнуты, другие получили иную интерпретацию. Тем не менее вплоть до настоящего времени у многих клиницистов сохранилось убеждение в том, что единственной формой микобактерий, играющей роль в патогенезе туберкулеза, является классическая кислотоустойчивая палочка, описанная Кохом, и возможность изменения ее биологических свойств допускается лишь в пределах этой формы.

Вместе с тем в бактериологии туберкулеза имеется уже достаточно наблюдений и фактов, позволяющих на основе современных положений генетики объединить существующие представления о классической бацилле Коха с ее некислотоустойчивыми, ветвистыми, зернистыми, фильтрующимися и прочими формами в стройное учение о возбудителе туберкулеза [Столыгво И. С, 1956; Рубинштейн Г. Р., 1958; Космодамианский В. Н., 1962].

Типичные микобактерий туберкулеза имеют вид топких, полиморфных, часто зернистых палочек, нередко образующих ветвящиеся формы.

Характерными морфологическими признаками микобактерий являются неправильная форма клеток, неровная их контурность, искривленность и наличие зерен внутри клетки [Красильников Н. А., 1950].

Наблюдения за индивидуальным развитием отдельных микобактерий приводят к выводу о наличии закономерных стадий этого процесса. Можно предположить, что фильтрующиеся формы, зерна, кокки и палочки представляют собой разновидности закономерно протекающих стадий онтогенетического развития возбудителей [Космодамианский В. И, I960]. Сложный цикл последовательного развития отдельных стадий и попытки объяснить пропохождение различных форм возбудителя туберкулеза представлены в исследованиях Б. Л. Мазура и А. А. Боева (1934), Б. Л. Мазура (1936, 1937), В. Г. Дроботько и соавт. (1936), Н. L. Jensen (1931), S. R. Rosenthal и В. Heagan (1955), S. Uyrda (1957) и многих других отечественных и зарубежных исследователей.

Многими исследователями описаны самые разнообразные морфологические варианты микобактерий, отличающиеся от их типичной палочковидной формы. Это дало основание считать полиморфизм одним из характерных признаков микобактерий туберкулеза.

На явления полиморфизма у микобактерий впервые обратил внимание И. И. Мечников, который еще в 1888 г. указал, что в зависимости от возраста и условий культивирования микобактерий могут приобретать различную форму. И. И. Мечников (1888), V. Nocard и A. Roux (1887) первыми описали гигантские разветвленные формы туберкулезных микобактерий с колбовидными вздутиями на концах, которые особенно часто выявлялись в старых культурах и в случае инкубации при более высокой, чем обычно, температуре термостата.