Атипичные микобактерии всех групп обладают неодинаковой специфической патогенностью и вирулентностью. Так, у морских свинок через месяц после заражения М. avium и М. kansasii индекс пораженности равен 10—15. После заражения М. scrofulaceum и М. phlei макроскопических изменений, характерных для туберкулезного процесса, в этот срок выявить не удается. При этом у морских свинок, зараженных М. avium, на фоне очень слабых неспецифических изменений в легких формируются экссудативные бугорки, состоящие из крупных одноядерных макрофагов, эпителиоидных клеток и большого количества полинуклеарных лейкоцитов. Бугорки диффузно инфильтрированы лимфоцитами.

После заражения М. kansasii в этот период в легких морских свинок имеются не экссудативные, а продуктивные бугорки с большим количеством в них гигантских миогоядерпых клеток. Бугорки состоят из крупных одноядерных макрофагов, напоминающих молодые формы эпителиоидных элементов из типичных эпителиоидных клеток, гистиоцитов и единичных нейтрофильных лейкоцитов.

У морских свинок, зараженных М. scrofulaceum, развиваются не типичные, а туберкулоподобные образования, имеющие только архитектонику туберкулезного бугорка, состоящие преимущественно из лимфоцитов, гистиоцитов и крупных одноядерных макрофагов. Эпителиоидные клетки единичны М. phlei вызывают у морских свинок интерстициальный пролиферативный процесс, на фоне которого могут возникать псевдотуберкулоидные структуры, характеризующиеся большим количеством лимфоцитов, гистиоцитов и гигантских многоядерных клеток-симпластов.

Итак, сравнительное патоморфологическое исследование процесса, вызываемого в эксперименте классическими атипичными микобактериями, позволяет интерпретировать наблюдаемые тканевые реакции с иммуноморфологических позиций, С одной стороны, из типичных эпителиоидных клеток, гистиоцитов и единичных пейтрофильных лейкоцитов.

С другой стороны, способность вызывать у животных туберкулезные изменения свидетельствует о том, что атипичные микобактерий имеют некоторые иммуногенные свойства, присущие типичным туберкулезным микобактериям. В следующей серии контрольных экспериментов освещены патоморфологические реакции у мышей, вызванные пигментированными формами микобактерий, выделенными из ОТИ здоровых людей.

Генерализованный туберкулез развивается у мышей через 20 дней после заражения. Во всех органах формируются обильные гематогенные сливные эпителиоидно-клеточные бугорки с выраженной лимфоидно-клеточной реакцией. В легких образуются обширные очаги туберкулезной пневмонии. В окружающей легочной ткани развивается перифокальная пневмония с появлением в межальвеолярных перегородках и в просвете альвеол большого количества альвеолярных макрофагов, лимфоцитов, эпителиоидных клеток.

Стенки сосудов обильно инфильтрируются лимфоидно-клеточными элементами, эндотелий набухает, гиперплазируется. Развивается туберкулезный панваскулит.

В этот же период у мышей с малой формой туберкулеза в легких можно видеть лишь диффузную и очаговую лимфоидно-клеточную инфильтрацию или скудные мелкие туберкулоидные образования в стенке сосудов. Туберкулезные изменения у таких мышей могут ограничиться лишь печенью, в паренхиме которой формируются мелкие бугорки, состоящие из эпителиоидных клеток и лимфоцитов. Следует обратить внимание на то обстоятельство, что у мышей с малой формой туберкулеза бугорки в легких могут вообще отсутствовать, а развивается интерстициальная продуктивная неспецифическая пневмония.

Межальвеоляриые перегородки расширяются за счет активной гиперемии, гиперплазии ретикуло-гистиоцитарных элементов и умеренной лимфоидно-клеточной инфильтрации.

К 2/г мес после заражения у всех мышей наблюдается процесс заживления туберкулеза в различной степени, зависящей от формы течения туберкулеза. Если при генерализованном туберкулезе заживление, особенно в печени, выражено незначительно, то при его малой форме репаративные процессы и в легких, и в печени отчетливы. Пневмония рассасывается. В узких межальвеолярных перегородках и по ходу сосудов сохраняется лишь скудная диффузная и мелкоочаговая лимфоидная инфильтрация.

Итак, все пигментированные культуры, близкие ко 2-й группе атипичных микобактерии, способны вызывать у мышей туберкулез различной интенсивности и с тенденцией к самозаживлению в более поздний период. Выделенные пигментированные культуры являются причиной развития у зараженных мышей и неспецифической продуктивной пневмонии, которая позже рассасывается.

Мы изучали патоморфологические реакции, вызванные пигментированными вариантами микобактерии, близкими к 4-й группе атипичных микобактерии, выделенными из материала ОТИ. Были использованы две пигментированные культуры — первичная и ревертант: 20 мышей заражено внутривенно дозой 1 мг, сроки наблюдения — 20 дней и 27г мес.

Сравнительное исследование патоморфологических реакций, вызванных первичной и ревертантиой культурами, близкими к быстрорастущим атипичным микобактериям, показывает, что у мышей, зараженных первичной культурой, развиваются преимущественно неспецифические изменения, а при заражении реверсировавшей наряду с неспецифическими — формируются и малые туберкулезные.

У мышей, зараженных первичной пигментированной культурой, в межальвеолярных перегородках легких развивается диффузная лимфоидно-гистиоцитарная пролиферация, а в кортикальных отделах — единичные лимфоидно-гистиоцитарные узелки. Все слои стенок сосудов и периваскулярные пространства обильно инфильтрируются лимфоидно-клеточными элементами. При этом воздушность кортикальных зон легких резко снижается. В печени на фоне выраженной пролиферации купферовских клеток тоже развиваются мелкие лимфоидно-клеточные узелки.

Указанная реакция является неспецифической, преходящей, рассасывающейся к 2,5 мес после заражения. При заражении мышей пигментированной реверсированной культурой через 20 дней в межальвеолярных перегородках легких появляется неспецифическая диффузная и очаговая лимфоидно-гистиоцитарная реакция, а в печени формируются туберкулезные бугорки, состоящие из макрофагов, эпителиоидных клеток и лимфоцитов. Однако к 2,5 мес после заражения в легких лимфоидно-гистиоцитарная пролиферация не рассасывается, как при заражении первичной культурой, а усиливается, отмечается гиперемия. Воздушность паренхимы снижается, развивается интерстициальная пневмония, на фоне которой в этот срок формируются туберкулоидные образования, локализующиеся по ходу кровеносных сосудов и состоящие из лимфоцитов и крупных макрофагальных элементов с округлым или овальным светлым ядром.

Таким образом, пигментированные микобактерий туберкулеза, близкие к 4-й группе (быстрорастущие) атипичных микобактерий, способны вызывать в организме высокочувствительных к ним животных не только неспецифические интерстициальные, но и малые туберкулезные изменения с формированием бугорков. В наших наблюдениях первичная пигментированная культура, выделенная от человека, оказалась менее вирулентной, чем пигментированный ревертант, полученный in vitro из нестабильных L-форм.

Сопоставление данных морфологического исследования с микробиологической характеристикой культур показывает, что их специфические патогенные свойства имеют очевидную связь с количеством сохранившихся признаков М. tuberculosis.

Итак, в ОТИ практически здоровых людей могут вегетировать пигментированные формы микобактерии туберкулеза. Выделенные пигментированные варианты возбудителя по культуральпым и биохимическим свойствам приближаются ко 2-й и 4-й группам атипичных микобактерии по классификации Runyon. В то же время они сохраняют ряд признаков, характерных и для М. tuberculosis, Туберкулоидная архитектоника остаточных изменений, наличие кальцинированного казеоза, лимфогеиное и лимфогематогенпое их происхождение свидетельствуют об инфицировании человека впрошлом типичными микобактериями туберкулеза. Следовательно, выделенные пигментированные варианты, близкие к атипичным микобактериям, являются одной из форм изменчивости возбудителя, возникшей в ОТИ в процессе длительного симбиоза макро – и микроорганизмов.

Особого внимания заслуживает то, что тканевые реакции как в ОТИ практически здоровых лиц, так и у животных в биологических пассажах субстратов ОТИ, в которых переживают пигментированные формы микобактерий, занимают промежуточное положение между туберкулезными и неспецифическими. При этом могут формироваться туберкулоподобные образования, состоящие из макрофагов и других элементов соединительной ткани, и интерстициальный продуктивный процесс. Эти тканевые реакции чрезвычайно близки к патоморфологическим изменениям, вызываемым атипичными микобактериями. Контрольные эксперименты с использованием для заражения животных чистых культур классических атипичных микобактерий четырех классификационных групп показали, что атипичные микобактерий вызывают два типа изменений — неспецифические и туберкулезные. Степень неспецифических и специфических изменений в эксперименте зависит от классификационной группы атипичных микобактерий.

Ограниченное продуктивное неспецифическое и туберкулезное воспаление в ОТИ у высокочувствительных к туберкулезу морских свинок является «малым воспалением», свидетельствующим о наличии «малой болезни» у практически здоровых инфицированных людей и экспериментальных животных. Указанные варианты «малого воспаления» могут быть отнесены к неспецифической и специфической фазам морфологических реакций иммунитета, возникающих в инфицированном организме.

Сопоставляя характер патоморфологических реакций в легких лиц-носителей ОТИ с полученными результатами контрольных экспериментов, можно сделать заключение, что «малая болезнь» у здоровых людей, как и в эксперименте, протекает волнообразно с формированием в легких ОТИ, имеющих различную давность и различную степень заживления.

У лиц-носителей ОТИ «малая болезнь» может поддерживаться длительным персистированием пигментированных вариантов микобактерии туберкулеза, близких к их атипичным формам. У животных подобные изменения возникают в ответ на инокуляцию субстрата ОТИ, содержащего пигментированные варианты микобактерии туберкулеза.

Таким образом, при персистироваиии пигментированных форм микобактерии туберкулеза в ОТИ человека преобладают тканевые реакции иммунитета, которые приобретают неспецифический ограниченный продуктивный характер. При этом сохраняются некоторые признаки (кальцинированный казеоз, лимфогематогенное распространение процесса) туберкулезного воспаления.

Наличие выраженных неспецифических реакций в условиях переживания пигментированных форм микобактерии может иметь значение для дифференциальной диагностики и объясняет неэффективность противотуберкулезной терапии у ряда больных.

Явление L-трансформации вакцины BCG в организме вакцинированных детейПротивотуберкулезная вакцинация играет важную роль в системе мер борьбы с туберкулезом. За годы, прошедшие с момента введения в практику здравоохранения предложенной A. Calmette и С. Guerin (1914—1921) живой ослабленной вакцины BCG (Bacillus Calmette-Guerin), противотуберкулезная вакцинация достигла больших успехов и в значительной мере способствовала снижению заболеваемости и смертности от туберкулеза [Митинская Л. А., 1966, 1969; Тогунова А. И, 1967, 1969; Ефимова А. А., 1968; Авербах М. М., Литвинов В. П., 1970; DArcy Hart P., Sutherland J., 1968; Bernard E., 1969; Ironside A. G., 1971].

В настоящее время вакцинация широко применяется более чем в 90 странах мира. Плановый характер противотуберкулезных мероприятий и их финансирование за счет государственных средств обеспечили создание четкой всеобъемлющей системы вакцинации, позволяющей ежегодно вакцинировать до 1. 7 млн. человек и охватывать вакцинацией 97, 5% новорожденных детей [Митинская Л. А., Лебедова Л. В., 19721.

Вакцинные штаммы являются по своей природе качественно измененными штаммами патогенных бактерий, практически авирулентными, но иммуногенными, с закрепленными наследственно новыми свойствами. Вызываемый ими иммунитет есть результат ограниченного, но вполне определенного размножения ослабленных микробов в организме вакцинированного человека или животных и их взаимодействия с макроорганизмом.

В результате всестороннего изучения вакцинного штамма BCG [Тогунова А. И., 1926—1955; Тарасевич Л. А., и др., 1927; Tory-нова А. И.и др., 1929—1965; Цехновицер М. М., 1929; Кричев ский Н. А., 1931; Вейсфейлер Ю. К., 1948; Розенберг Л. М., и др., 1968; Pierce С. Н. et al., 1953, 1956; Zapf К., 1958, 1959] было показало, что вакцина BCG обладает иммуиогеппыми свойствами, не вызывает патологических изменений в организме экспериментальных животных и что вакцинный процесс при введении BCG имеет обратимый доброкачественный характер.

В отличие от A. Calmette и С. Guerin отечественные исследователи [Тогупова А. И., 1926—1932; Цехповицер М. М., 1926, 1929; Крпчевский П. Л., 1931] показали, что вакцинный штамм BGG сохраняет остаточную вирулентность. Именно эта остаточная вирулентность и лежит в основе иммуногенных свойств вакцины, обусловливая ее способность приживаться в организме животного и вызывать тканевые реакции, характерные для процесса иммуногенеза.

Показателями напряженности противотуберкулезного иммунитета в вакцинированном организме человека и животных являются высеваемость микобактерий BGG из лимфатических узлов и органов; параспецифические морфологические реакции (усиление лимфоидной инфильтрации и гиперплазии ретикулярных и эндотелиальных элементов); появление ограниченного продуктивного туберкулезного воспаления, склонного к заживлению; аллергические туберкулиновые реакции; некоторые клинико-лабораторные данные и ряд других показателей.

Приобретенный в результате вакцинации иммунитет непостоянен. Сила его при вакцинации одной и той же дозой изменяется в зависимости от времени, прошедшего с момента вакцинации [Драбкина Р. О., Равич-Щербо В. А., 1959].

Основным фактором, обусловливающим иммунитет, А. Кальметт (1929) н его школа считали наличие в организме живых микобактерий. Это положение и сейчас лежит в основе существующих взглядов на BGG как фактор, индуцирующий иммунитет. Иммунитет, по мнению 10. К. Вейсфейлера (1946, 1948, 1950), В. А. Равич-Щербо (1946), Б. Я. Эльберта и соавт. (1948), О. М. Бурь-ковой (1955), Р. О. Драбкиной (1959), R. J. Dubos (1964), может быть напряженным только при наличии в организме живых микобактерий, свидетельствующих о взаимодействии защитных сил макроорганизма с микробами.

Одним из показателей активности вакцины является приживаемость бактерий в организме яшвотпого, учитываемая по высеваемости из органов.

Работами СИ. Гельберга, Е. А. Финкель (1956), Ш. К). Альджамбаева (1955), М. Г. Аминовой (1957), III. Ю. Альдяамбаева и Т. К. Кочорбаева (1970) показано, что вегетирование микобактерий вакцинных штаммов в организме экспериментальных животных претерпевает несколько фаз, поскольку микобактерий BCG приживаются не сразу. Вначале отмечается фаза приспособления микроорганизма к новым условиям существования. Поэтому в первые 10—15 дней после иммунизации посев из лимфатических узлов и внутренних органов совсем не дает роста или дает только скудный рост единичных колоний. Затем наступает фаза максимального вегетирования (20—50 дней), сменяющаяся фазой стационарного вегетирования (50 —150 дней), при которой микобактерии обнаруживаются в организме постоянно и в большом количестве. На фоне последующего постепенного уменьшения количества высеваемых микобактерии развивается фаза угасания иммунитета.

Для определения динамики вегетирования, степени распространения и интенсивности обсеменения организма экспериментальных животных микобактериями BCG были проведены специальные систематические исследования, которые показали, что введение вакцины в организм имеет не только определенную динамику распределения по организму, но и определенную последовательность элиминации из него. Так, уже через 30 мин — 1ч после подкожного введения BCG экспериментальным животным вакцина поступает в лимфатическую систему и ток крови и рассеивается по всему организму, о чем свидетельствует обнаружение микобактерии BCG методом культивирования на питательных средах [Boquet Л., Bcquignon R., 1939; Soltys М. A., Jennings A. R., 1950] и методами радиоизотопной диагностики [Столыгво Н. С, 1958; Кереселидзе Т. С.и др., 1960; Архипова О. П., 1964; Strom R., 1956].

Причем наиболее длительно и постоянно микобактерии BCG обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах и селезенке. Согласно исследованиям Б. Я. Эльберта и С. И. Гельберга (1931), микобактерии BCG в организме вакцинированного животного постепенно утрачивают способность хорошо окрашиваться и бактериоскопическп выявляются на месте введения в течение лишь 14 мес.

Нам удалось найти лишь два сообщения, авторы которых указывают на более длительное обнаружение единичных жизнеспособных микобактерии BCG в трахеобропхиальпых узлах и в легких вакцинированных морских свинок, до 18 мес [Vorwald A. J.et al., 1950] и в мезентериальных лимфатических узлах через 577 дней после вакцинации [Fenner F., 1951].

При этом следует особо подчеркнуть, что до настоящего времени в мировой литературе описаны только бактериальные формы BCG. Исключение составляют наблюдения ТО. К. Вейсфейлера (1954), который показал, что микобактерии BCG могут переходить во внеклеточную стадию, однако ему не удалось выявить какие-либо другие формы BCG, а, главное, решить вопрос об иммунизирующем эффекте внеклеточных форм, которые он наблюдал, и изучить их свойства.

Таким образом, по данным большинства исследователей, максимум высеваемости микобактерии BCG из организма отмечается к 1 — l,5 мес после вакцинации. На протяжении последующих 2—4/2 мес количество высеваемых микобактерии постепенно снижается, а после 5—11 мес микобактерии практически уже не высеваются.

Однако общеизвестно, что определенная степень напряженности иммунитета сохраняется у вакцинированных на протяжении значительно более длительного промежутка времени, чем выделяются микобактерии BCG. Так, например, в эксперименте иммунитет при вакцинации сохраняется в течение 1 — 1 г лет, а У людей — на протяжении 4—5 лет, тогда как микобактерии обнаруживаются в организме вакцинированного, согласно приведенным данным, лишь в течение 3—11 мес, причем после б—8-го месяца выявить их удается лишь с большим трудом.

Из этого следует вывод, что до настоящего времени неизвестна причина поддержания иммунитета после того, как микобактерии BCG перестают высеваться.

Как известно, в ответ на введение вакцины в организме возникает целый комплекс специфических и неспецифических реакций, развивающихся в системе лимфоидной и соединительной ткани, таких, как плазматизация с пиропипофилией, миелоидная метаплазия, клеточная трансформация и пролиферация лимфоидной ткани, усиление окислительно-восстановительных процессов в тканях и подобные этим реакции, которые несомненно следует отнести к иммуноморфологическим [Авербах М. М., Литвинов В. И., 1970].

Экспериментальное изучение различных аспектов иммуноморфологии вакцины BGG ведется в настоящее время настолько широко, что обсудить все стороны этой проблемы не представляется возможным да и пет в том необходимости, так как этому вопросу уже посвящено большое число исследований [Тогунова А. И.и др., 1929; Каграманов А. И., 1954; Фрпдеиштейн А. Я., 1955; Рапопорт Я. Л., 1957; Пузик В. И., 1966; Авербах М. М., Литвинов В. И, 1972; Rosenthal S. R., 1939; Vogelsang Т. М., Wette-land P., 1961; Vortel V., 1962].

8=115Тем не менее следует отметить, что в макроорганизме любые микробные агенты в той или иной степени подвергаются разрушению и микобактерий туберкулеза в этом отношении не являются исключением. В результате разрушения бактериальных клеток из них высвобоя-гдаются антигены, которые могут сохраняться в организме в течение длительного времени [Литвинов В.

И., 1968; Авербах М. М., Литвинов В. И., 1970] и, следовательно, стимулировать иммуногенез. Однако стимуляция иммунитета в этом случае продолжается все же не так долго, как сохраняется иммунитет.